Digoxine (Lanoxin®)

Avant de débuter de la Digoxine et périodiquement par la suite, le clinicien doit vérifier l'état électrolytique et rénal de chaque patient. L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie, par exemple, peuvent favoriser le développement d'arythmies induites par la digoxine, tandis qu'une altération de la fonction rénale peut entraîner une accumulation de ce médicament et donc engendrée des concentrations sériques de médicament plus élevées que prévu. (2)

Le traitement peut être débuté à l'aide d'un bolus intraveineux afin d'avoir un début d'action rapide ou par un traitement conservateur, plus lent qui utilisera la voie Per Os, et les schémas posologiques proposés varient considérablement. Les principes suivants doivent être considérés comme un guide général de l'utilisation de la digoxine pour ses effets inotropes ou électrophysiologiques, qui doivent être modifiés en fonction des comorbidités du patient et de la clinique. Les patients recevant de la digoxine pour le contrôle de la fréquence ventriculaire en cas de fibrillation ou de flutter auriculaire auront généralement besoin d'une charge plus rapide que ceux traités par pour l'insuffisance cardiaque, chez lesquels une dose de charge n'est généralement pas nécessaire. (2)

La digoxine se distribue largement dans les muscles squelettiques, cardiaques et autres tissus maigres et a un grand volume de distribution (c.-à-d. 4 à 7 L / kg) chez les sujets normaux, ce qui diminue chez les patients plus âgés, ayant une faible masse musculaire squelettique insuffisance rénale sévère. Les concentrations sériques de digoxine par rapport à la dose de charge administrée peuvent être proportionnellement augmentées chez les personnes ayant une faible masse musculaire et / ou une insuffisance rénale, et une dose de charge réduite doit être envisagée. (2)

Gériatrie - Basé sur les critères Beers, qui déconseillent fortement prendre plus de 0,125 mg de digoxine par jour en cas d'insuffisance cardiaque, une réduction de dose est recommandée. (1)

Deux grandes études randomisées ont démontré une aggravation de l'insuffisance cardiaque chez les patients qui ont arrêté de prendre de la digoxine par rapport à ceux qui il a fallu maintenir un taux sérique de 1,2 nmol / L. Cependant, aucune étude n'incluait l'utilisation de b-bloquants, actuellement considéré comme le critère de la norme de diligence. (1)

Il s’agit d’un produit éliminé par voie rénale, sa concentration sérique est donc dépendante de la clairance rénale de la créatinine (ClCr), ce qui est souvent source de toxicité chez les sujets âgés. Le seuil de toxicité reconnu est fixé à 2 ng/mL, seuil au-delà duquel apparaissent les signes cliniques de surdosage. L’efficacité recherchée est différente selon l’indication, ce qui impose d’obtenir des valeurs de digoxinémie adaptées.

Insuffisance rénale - La dose de charge de digoxine doit être réduite d'environ un tiers à la moitié (ou plus) dans le cadre d'une insuffisance rénale chronique sévère. Pour la plupart des patients atteints d'insuffisance rénale chronique non dialysés, la dose de charge réduite peut être complétée après six heures si la réponse clinique est insuffisante, en l'absence de toxicité. Pour les patients atteints d'insuffisance rénale chronique de stade 5 (DFGe <15 mL / minute), ou pour ceux sous hémodialyse ou autres affections rénales spécifiques) peuvent être préférés pour le contrôle de la fréquence cardiaque; cependant, si la digoxine est utilisée, une dose de charge réduite de 3 à 5 mcg / kg (0,25 à 0,375 mg) est recommandée, suivie d'une dose d'entretien de 0,0625 mg toutes les 48 heures. (2)

Poids corporel maigre - En général, il est raisonnable de sélectionner une dose de charge initiale dans la fourchette inférieure (c.-à-d. 0,75 à 1 mg) pour les patients de poids corporel maigre faible à moyen (par exemple, 45 à 70 kg) et dans la partie supérieure de la gamme de doses (c.-à-d. 1 à 1,5 mg) pour les patients de poids corporel maigre moyen à supérieur (par exemple, 71 à 90 kg). (2)

Patients de faible poids corporel - Les patients de poids corporel inférieur à 45 kg doivent recevoir 50% de la dose de charge normale. (2)

Patients obèses - Par rapport aux sujets de poids normal, ni le volume de distribution ni la clairance de la digoxine ne sont systématiquement modifiés par les changements de composition corporelle associés à l'obésité. Par conséquent, des doses de charge normales (non basées sur le poids) doivent être utilisées. Cependant, si une dose basée sur le poids est utilisée, elle doit être basée sur le poids corporel maigre estimé . (2)

Dosage d'entretien de digoxine - Pour la plupart des patients, la dose d'entretien de digoxine sera comprise entre 0,125 mg et 0,25 mg par jour. La dose d'entretien quotidienne variera en fonction de l'indication du traitement par digoxine, les patients recevant de la digoxine pour une insuffisance cardiaque nécessitant souvent des doses plus faibles que ceux qui prennent de la digoxine pour contrôler la fréquence ventriculaire. De plus, la dose d'entretien est affectée par la fonction rénale, le poids corporel et la présence ou l'absence d'autres médicaments connus pour modifier le métabolisme de la digoxine. (2)

• Contrôle de la fréquence ventriculaire - Pour les patients prenant de la digoxine pour contrôler la fréquence ventriculaire dans le cadre d'arythmies auriculaires, la dose d'entretien typique se situe entre 0,125 et 0,25 mg par jour. Contrairement à l'utilisation de la digoxine pour l'insuffisance cardiaque, aucun taux de digoxine sérique particulier n'est ciblé, car le médicament doit être ajusté pour maintenir un contrôle optimal de la fréquence ventriculaire. Cependant, les taux sériques de digoxine supérieurs à 1 ng / mL (1,3 nmol / L) doivent être évités pour réduire le risque de toxicité de la digoxine. (2)

• Insuffisance cardiaque - L'approche de l'administration de la digoxine d'entretien chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque est discutée séparément. (2)

Patients nécessitant une thérapie de remplacement rénal - Pour les patients sous hémodialyse intermittente (HDI), dialyse péritonéale ambulatoire chronique (DPAC) et thérapie de remplacement rénal continu (TRRC), la posologie recommandée est de 0,0625 mg toutes les 48 heures, soit environ 10 à 25% de la dose habituelle pour les patients ayant une fonction rénale normale administrée toutes les 48 heures. Aucune dose supplémentaire pour la dialyse n'est requise parce que les thérapies de remplacement rénal (par exemple, HDI, DPAC, TRRC) ne retirent que des quantités insignifiantes de digoxine du corps en raison du grand volume de distribution de la digoxine. Les concentrations sériques de digoxine doivent être surveillées. La même dose recommandée est utilisée pour les patients atteints d'insuffisance rénale chronique de stade 5 (DFGe <15 mL / minute) qui ne sont pas actuellement dialysés. (2)

Digoxine pendant la grossesse - La digoxine traverse le placenta et a été utilisée pour des indications cardiaques foetales et maternelles sans rapport de cas de préjudice foetal ou de tératogénicité. En tant que tel, il n'y a pas de contre-indication à l'utilisation de la digoxine pendant la grossesse ou pendant l'allaitement. (2) En fait, le produit semble compatible avec la grossesse. Les données cliniques actuelles indiquent que cet agent, un agent de la même classe ou un agent au même mécanisme d'action ne présentent qu'un risque très faible ou inexistant de toxicité foetale. (3) Si le produit est administré en fin de grossesse, effectuer un suivi des signes de toxicité au cours des premières heures de vie du nouveau-né. (3)

Digoxine chez les patients atteints d'amylose - Les effets inotropes de la digoxine ne sont généralement pas bénéfiques chez les patients atteints d'amylose. De plus, comme la digoxine se lie avidement aux fibrilles amyloïdes, les patients atteints d'amylose qui prennent de la digoxine peuvent présenter un risque accru de toxicité de la digoxine. De plus, du fait de la liaison de la digoxine aux fibrilles amyloïdes myocardiques, la concentration de digoxine cardiaque peut être plus élevée que la concentration de digoxine sérique, conduisant à une toxicité dans l'établissement de niveaux de digoxine sérique «thérapeutiques». Cependant, chez un patient présentant une fibrillation auriculaire avec une réponse ventriculaire rapide, une administration prudente de digoxine est généralement sûre et efficace pour réduire la fréquence ventriculaire. (2)

Ajustement de la dose en cas de maladie hépatique - La maladie hépatique a peu d'influence sur le métabolisme ou la clairance de la digoxine; par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. (2)

Deux méthodes, initiation lente sans bolus ou rapide avec bolus

AUCUNE dose de charge - Une initiation plus lente est généralement préférée pour la plupart des patients. Il est conseillé de commencer avec une dose d'entretien de 0,125 à 0,25 mg par jour (préférable de débuter avec 0,125mg, la dose de 0,25mg pourrait être associée à plus de toxicité chez les patients plus fragile). Un état d'équilibre sera atteint après cinq demi-vie du médicament, qui est d'environ 7 à 10 jours chez le sujet moyen.

OU

Dose de charge avec dose parentérale - L'initiation rapide avec la voie intraveineuse et orale peut être utilisée pour contrôler la réponse ventriculaire dans la fibrillation et le flutter auriculaires. Cependant, d'autres médicaments peuvent être plus efficaces et / ou avoir un début d'action plus rapide sur la réponse ventriculaire dans ces arythmies; par conséquent, une initiation rapide est rarement nécessaire à moins que les médicaments alternatifs ne soient contre-indiqués ou n'aient pas été efficaces.

La dose de charge totale avec la digoxine varie d'un patient à l'autre mais se situe généralement entre 0,75 et 1,5 mg avec une administration intraveineuse et 1 à 1,5 mg avec une administration orale.

• Dose de charge intraveineuse - Pour le contrôle de la fréquence ventriculaire dans la fibrillation et le flutter auriculaires, le moyen le plus rapide est la voie intraveineuse. Une dose intraveineuse initiale de 0,25 à 0,5 mg de digoxine est administrée pendant quelques minutes, suivie de 0,25 mg toutes les 6 heures pour une dose de charge totale de 0,75 à 1,5 mg (10 à 12 mcg / kg de poids corporel maigre). La digoxine devrait alors agir en 15 à 30 minutes avec un effet maximal en 1 à 5 heures.

• Dose de charge orale - Une initiation rapide à l'aide de la voie orale peut être réalisée en administrant 0,5 mg suivi d'une dose de 0,25 mg toutes les six heures pour une dose de charge totale de 0,75 à 1,5 mg.

Ajustements de la dose de charge - Les patients hypokaliémiques, hypomagnésémiques, hypercalcémiques, hypoxiques ou atteints d'hypothyroïdie sont plus sensibles aux effets de la digoxine. Si ces problèmes persistent au moment de la charge de digoxine, une dose de charge initiale dans la plage inférieure (p. Ex., 0,75 mg ou moins) doit être envisagée.

Ajustement posologique avec des médicaments concomitants - Il existe un certain nombre d'interactions médicamenteuses importantes:

• Les inhibiteurs des transporteurs d'efflux de la glycoprotéine P (par exemple, amiodarone, dronédarone, propafénone, quinidine et vérapamil) peuvent augmenter les taux sériques de digoxine. Avec l'administration concomitante de dronédarone, par exemple, la dose de digoxine doit être réduite de moitié si la digoxine ne peut pas être interrompue (voir «Utilisations cliniques de la dronédarone», section «Métabolisme et interactions médicamenteuses»). Une liste des médicaments qui inhibent la glycoprotéine P est fournie séparément (tableau 2).

• Les inducteurs de la glycoprotéine P (par exemple, phénytoïne, rifampicine, etc.), en revanche, peuvent diminuer les taux sériques de digoxine.

• La cholestyramine et les antiacides peuvent diminuer l'absorption intestinale de la digoxine de 20 à 35 pour cent, ce qui nécessite une augmentation de la dose quotidienne. Pour éviter ces interactions, la digoxine doit être administrée une heure avant ou deux à trois heures après l'administration des antiacides ou de la cholestyramine.

• Le bupropion, un antidépresseur qui est également fréquemment prescrit pour aider à arrêter de fumer, peut réduire les niveaux de digoxine de 60 pour cent; surveiller les taux sériques de digoxine et l'état clinique.

• Les diurétiques peuvent augmenter la toxicité de la digitaline en raison d'une diminution du taux de filtration glomérulaire et du développement d'anomalies électrolytiques, en particulier l'hypokaliémie.

• La tétracycline et l'érythromycine peuvent interférer avec la voie d'hydrolyse séquentielle du métabolisme de la digoxine (qui commence dans l'estomac et est responsable de moins de 15 pour cent du métabolisme chez la plupart des patients mais qui peut être significativement plus active chez une minorité de patients). En tant que tels, ces médicaments augmentent les niveaux de digoxine chez environ 10 pour cent des patients chez qui cette voie est une composante importante du métabolisme du médicament.

• Des doses élevées de biotine (vitamine B7) peuvent augmenter la concentration sérique mesurée de digoxine jusqu'à 0,25 ng / mL (0,3 nmol / L) lorsqu'elles sont mesurées à l'aide du dosage immunologique de canalisation d'oxygène luminescent (LOCI). Cela ne représente pas une véritable augmentation de la concentration sérique de digoxine mais une interaction entre la biotine et le test de mesure, résultant en l'apparition artificielle d'une augmentation des taux sériques de digoxine.

Les interactions spécifiques de la digoxine avec d'autres médicaments peuvent être déterminées à l'aide du programme d'interactions médicamenteuses Lexicomp inclus dans UpToDate ou bien celui de MicroMedex.

Surveillance (3)

• calcium --> Périodiquement.

• fonction rénale --> Évaluer la créatinine sérique périodiquement.

• kaliémie --> Périodiquement.

• magnésium --> Périodiquement.

• niveau sérique de digoxine

  • Taux cible (immédiatement avant la prochaine dose) : 1.0 à 2.6 nmol/L.

  • Insuffisance cardiaque : 0.6 à 1.2 nmol/L.

  • Un prélèvement effectué moins de 6 heures depuis la dernière dose peut montrer des niveaux faussement élevés. La posologie devrait demeurer stable pour 5 à 7 jours avant d'effectuer un prélèvement chez une personne à la fonction rénale normale. Dans le cas du post dose de charge, mesurer au moins 6 heures après la dernière dose de charge (IV ou PO). En présence de signes de toxicité, on peut effectuer une mesure de taux sérique en tout temps. La spironolactone pourrait fausser le test de digoxinémie.

• pouls

Surveillance en détail :

Compte tenu de la fenêtre thérapeutique relativement étroite de la digoxine, avec un chevauchement important entre les niveaux dits thérapeutiques et toxiques, les patients prenant de la digoxine nécessitent une surveillance de la concentration sérique de digoxine, le niveau "optimal" variant avec le contexte clinique. La surveillance du taux sérique de digoxine est particulièrement importante chez les personnes présentant un dysfonctionnement rénal chronique ou une fonction rénale en évolution rapide, car une fonction rénale significativement diminuée peut entraîner une accumulation de digoxine et de ses métabolites et prédisposer à la toxicité de la digoxine. De plus, les patients présentant des troubles électrolytiques, en particulier une hypokaliémie et une hypomagnésémie, qui peuvent être liés à un traitement diurétique ou à d'autres médicaments, présentent un risque accru d'arythmies associées à la digoxine et doivent faire l'objet d'une surveillance du taux sérique de digoxine jusqu'à ce que la kaliémie et la concentration de magnésium reviennent à la plage normale. (2)

La surveillance de la concentration sérique de digoxine est plus importante lorsque la digoxine est utilisée dans le traitement de l'insuffisance cardiaque avec dysfonctionnement systolique, alors que les taux ne sont vérifiés que chez les patients atteints de fibrillation auriculaire si une toxicité est suspectée. Les échantillons de sang doivent être prélevés au moins 6 heures, mais de manière optimale 12 heures, après l'administration de digoxine pour assurer l'achèvement de la distribution du sang vers les tissus. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale avancée ou sous hémodialyse, le taux de digoxine doit être contrôlé au moins 12 à 24 heures après la dose précédente. Les concentrations sériques de digoxine mesurées avant ces heures peuvent être faussement élevées. (2)

Relation avec la toxicité de la digoxine - Des arythmies cardiaques et des symptômes extracardiaques liés à la digoxine peuvent survenir lorsque la concentration sérique de digoxine se situe dans la plage thérapeutique ou même sous-thérapeutique; en conséquence, la présence d'une toxicité ou d'un excès de digoxine est souvent un diagnostic clinique indépendamment des taux circulants (à moins bien sûr que la valeur soit nulle).

En supposant que la digoxinémie a été prélevé au bon moment, à l'état d'équilibre et dans des conditions de fonction rénale stable, il existe une relation linéaire entre la dose de digoxine et la concentration sérique. A titre d'exemple, une concentration à l'état d'équilibre est mesurée et revient à 1,6 ng / mL (2,05 nmol / L) chez un patient prenant une dose d'entretien quotidienne (pour cet exemple, 0,25 mg par jour). En supposant que la concentration sérique souhaitée est de 0,8 ng / mL (1,0 nmol / L), la dose doit être réduite de 50 pour cent (à 0,125 mg par jour dans cet exemple). La même relation linéaire est vraie pour les patients dont la concentration sérique est inférieure à celle souhaitée et chez qui une augmentation de dose est nécessaire.(2)

Insuffisance cardiaque - La surveillance des taux sériques de digoxine chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque est discutée séparément. (2)

Fibrillation auriculaire - La digoxine est généralement moins efficace pour le contrôle de la fréquence de la fibrillation auriculaire (FA) que les bêtabloquants ou les inhibiteurs calciques, elle est moins susceptible de contrôler la fréquence ventriculaire pendant l'exercice (lorsque le tonus vagal est bas et que le tonus sympathique est élevé), a peu ou aucune capacité à mettre fin à l'arythmie, et souvent ne ralentit pas la fréquence cardiaque avec FA récurrente. Ainsi, les patients nécessitent fréquemment l'ajout d'un bêtabloquant ou d'un inhibiteur calcique pour un contrôle optimal de la fréquence. Lorsque la digoxine est utilisée strictement pour le contrôle de la fréquence ventriculaire dans la FA, les taux sériques de digoxine doivent être surveillés périodiquement, bien que la concentration du médicament ne soit souvent pas corrélée avec le contrôle de la fréquence ventriculaire et soit utilisée plus comme un guide de toxicité que pour le traitement. Les battements d'échappement jonctionnels (tels que détectés par l'égalité de tous les plus longs intervalles R-R observés sur l'électrocardiogramme) sont courants lorsque la digitaline a réussi à ralentir la fréquence ventriculaire. Donner plus de digoxine dans ce cadre augmentera le degré de bloc nodal AV et produira des périodes de rythme jonctionnel régulier. Le passage des échappées jonctionnelles simples à un rythme jonctionnel périodique signifie généralement le développement de la toxicité de la digoxine. (2)

• De part ses actions inotropes, neurohormonales et électrophysiologiques positives qui sont à la base de son utilisation dans deux situations cliniques, la digoxine peut être utilisée en insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection réduite et dans certaines tachyarythmies supraventriculaires, principalement la fibrillation auriculaire (FA) et le flutter auriculaire .

• Une dose de charge orale digoxine est généralement préférée pour la plupart des patients, peut être obtenue en commençant une dose d'entretien de 0,125 à 0,25 mg par jour, ce qui se traduit par un niveau sérique de médicament à l'état d'équilibre en 7 à 10 jours environ chez le sujet moyen.

• L'initiation par dose intraveineuse et orale, dite "rapide" peut être utilisée pour contrôler la réponse ventriculaire en FA et en flutter auriculaire

  • Des doses intraveineuses initiales de 0,25 à 0,5 mg de digoxine sont administrées sur plusieurs minutes, suivies de 0,25 mg toutes les six heures pour une dose totale de 0,75 à 1,5 mg avec des ajustements posologiques appropriés pour l'insuffisance rénale et l'utilisation concomitante de certains médicaments.

  • Une autre option est d'administrer 0,5 mg initialement suivi de 0,25 mg toutes les six heures pour une dose de charge totale de 0,75 à 1,5 mg.

• Compte tenu de la fenêtre thérapeutique relativement étroite de la digoxine, avec un chevauchement important entre les niveaux dits thérapeutiques et toxiques, les patients prenant de la digoxine nécessitent une surveillance de la concentration sérique de digoxine, le niveau «optimal» variant avec le contexte clinique. La surveillance du taux sérique de digoxine est particulièrement importante chez les personnes présentant une insuffisance rénal chronique, un changement rapide de la fonction rénale (par exemple une insuffisance rénale aiguë) ou des troubles électrolytiques (par exemple, hypokaliémie, hypomagnésémie).

• En supposant que le taux de digoxine a été établi au bon moment, à l'état d'équilibre et dans des conditions de fonction rénale stable, il existe une relation linéaire entre la dose de digoxine et la concentration sérique qui doit être suivie pour tout ajustement posologique nécessaire.

• Lorsque la digoxine est utilisée strictement pour le contrôle de la fréquence ventriculaire dans la FA, les taux sériques de digoxine doivent être surveillés périodiquement, bien que la concentration du médicament ne soit souvent pas corrélée avec le contrôle de la fréquence ventriculaire et soit utilisée plus comme un guide de toxicité que pour le traitement.

• Environ 70 à 80 pour cent de la digoxine sont éliminés sous forme inchangée dans l'urine, entraînant une prolongation de la demi-vie chez les patients insuffisants rénaux. L'insuffisance rénale diminue également le volume de distribution extravasculaire de la digoxine, un autre effet qui peut élever les concentrations plasmatiques du médicament. En conséquence, la dose de charge initiale et la dose d'entretien doivent être réduites chez les patients présentant une insuffisance rénale sous-jacente.

• La quinidine, le vérapamil et l'amiodarone peuvent augmenter les taux sériques de digoxine, ce qui nécessite une réduction de la dose quotidienne de digoxine. La cholestyramine et les antiacides, en revanche, peuvent diminuer l'absorption intestinale de la digoxine, ce qui nécessite un espacement des doses ou une augmentation de la dose quotidienne de digoxine. Chez certains patients, l'utilisation d'antibiotiques tels que la tétracycline et l'érythromycine peut altérer le métabolisme gastro-intestinal de la digoxine, entraînant une augmentation des concentrations sériques de digoxine.

Effets secondaires et prévalence si disponible (2)

• céphalées 3.2%

• diarrhée 3.2%

• diminution de l'acuité visuelle

• diminution de l'appétit

• éruption cutanée 1.6%

• étourdissements 4.9%

• nausées 3.2%

• troubles de perception des couleurs

• vision brouillée

• vomissements 1.6%

En surdosage (2)

• arythmies

• bradycardie

• douleurs abdominales

• dyspepsie

• faiblesse

• hyperkaliémie

Certains effets indésirables peu fréquents, mais potentiellement graves ont également été signalés. Les principaux sont : délire, gynécomastie, hallucinations, psychose

Cette liste n'est pas exhaustive. Elle présente les effets secondaires les plus fréquents et les plus pertinents.

Symptômes initiaux d'une toxicité à la digoxine : arythmies, bradycardie, diminution de l'appétit, faiblesse musculaire, nausées, trouble visuel, vomissements

Antidote (2) :

• Digoxine anticorps (Digibind®)

  • Antidote - Fragment d'anticorps spécifiques de la DIGOXINE d'origine ovine. Il se lie à la digoxine libre pour être par la suite éliminé par voie rénale. Une fiole de 38 mg neutralise environ 0.5 mg de digoxine.

• Anticorps à la digoxine - protocole du centre antipoison Québec